Enfermedad Hepática Felina

Fisiología Hepática

El hígado cumple numerosas funciones complejas y diversas, ya que participa de manera integral en el metabolismo de grasas, hidratos de carbono, proteínas, vitaminas y minerales; en la síntesis y secreción de bilis, que es necesaria para la absorción de grasas, en la destoxificación y excreción de numerosas sustancias endógenas y exógenas y en la síntesis de numerosas proteínas plasmáticas, como factores de la coagulacion.

SIGNOS CLÍNICOS DE ENFERMEDAD HEPÁTICA

Los signos comunes de enfermedad hepática son indefinidos e inespecíficos e incluyen:

  •  Anorexia
  •  Vómitos
  •  Pérdida de peso
  •  Depresión
  •  Deshidratación
  •  Diarrea
  •  Pirexia
  •  Ascitis
  •  Hepatomegalia
  •  Ictericia

Otros signos clínicos comprenden anomalías neurológicas en casos de encefalopatía hepática (en general como consecuencia de un cortocircuito portosistémico congénito, pero en algunas ocasiones debido a cortocircuitos portosistémicos adquiridos o a enfermedad hepática difusa grave). Por lo general, la ictericia es el principal signo clínico que sugiere enfermedad hepática subyacente, pero como no es un indicador sensible de hepatopatía, se requieren estudios de laboratorio para establecer el diagnóstico de enfermedad hepática subyacente en pacientes con signos comunes inespecíficos.

Es preciso considerar la etiología de la ictericia. Esta puede tener origen prehepático, posthepático o hepático, pero como los gatos parecen tener una gran capacidad para conjugar la bilirrubina, la ictericia prehepática (hemolítica) es rara. Los gatos con cortocircuito portosistémico suelen tener niveles posprandiales de ácidos biliares muy elevados (aunque los niveles en ayunas pueden ser normales) y si se identifican los antecedentes apropiados y los signos clínicos característicos, dichos valores elevados sugieren esta enfermedad. Sin embargo, otras hepatopatías pueden causar elevaciones similares de los ácidos biliares.

HEPATOPATÍAS FELINAS ESPECÍFICAS

La enfermedad hepática felina se puede dividir en trastornos hepáticos primarios y secundarios. Existen numerosas hepatopatías secundarias relativamente comunes y algunas de las más importantes son:

1. Peritonitis infecciosa felina (PIF)

La ictericia es un hallazgo común en pacientes con PIF (alrededor del 20-30% de los casos). También es frecuente hallar lesiones piogranulomatosas en el hígado, aunque no sea posible determinar la causa de la ictericia, ya que el examen histológico rara vez revela patología hepática extensa.

2. Anemia/hipoxia

Tanto la anemia como la hipoxia (por ej., insuficiencia cardíaca congestiva), pueden producir efectos adversos sobre la oxigenación hepática, causando cierto grado de necrosis y elevaciones leves de las enzimas hepáticas.

3. Neoplasia (linfoma)

El linfoma es la forma más común de neoplasia hepática secundaria, pero tanto las neoplasias hepáticas primarias como las secundarias son raras en los gatos.

4. Hipertiroidismo

El hipertiroidismo causa con gran frecuencia, elevaciones leves a moderadas de las enzimas: ALT y FA. Es probable que estas elevaciones tengan origen multifactorial y algunas evidencias indican que la elevación en la FA se debe, al menos en parte, a la isoenzima ósea. No obstante, parte del incremento de estas enzimas parece deberse a efectos tirotóxicos sobre el hígado.

5. Diabetes mellitus

Tal como ocurre en otras especies, la diabetes felina puede conducir a acumulación de lípidos en los hepatocitos y a elevaciones leves de las enzimas hepáticas asociadas con dicha acumulación.

Hepatopatías primarias principales

Los gatos presentan numerosas hepatopatías primarias, pero la importancia relativa de éstas exhibe una variación considerable entre diferentes países. Las etiologías importantes comprenden:

  •  Complejo de colangiohepatitis
  •  Hepatopatía tóxica
  •  Lipidosis hepática idiopática
  •  Neoplasia
  •  Amiloidosis hepática
  •  Peliosis hepática

Al parecer, la mayor variación geográfica corresponde a la lipidosis hepática idiopática. Si bien esta es la hepatopatía felina diagnosticada con mayor frecuencia en EE.UU., en muchos otros países (como el Reino Unido [RU]) la incidencia de esta enfermedad es relativamente baja. En el RU, el complejo de colangiohepatitis y las hepatopatías tóxicas son las hepatopatías primarias más comunes.

Complejo de colangiohepatitis felina

Desde hace algún tiempo, el término “colangiohepatitis” felina o síndrome de “colangitis/colangiohepatitis” se utiliza para describir un grupo de enfermedades hepáticas inflamatorias del gato. Se ha descrito un espectro de enfermedad clínica y cambios histopatológicos hepáticos dentro de este síndrome, que varía desde infección bacteriana supurativa aguda hasta colangitis crónica no supurativa (linfocítica). Aún existe incertidumbre y un debate considerable con respecto a la etiología de muchos casos de colangiohepatitis felina y a la interrelación entre las diferentes formas de los cambios inflamatorios histopatológicos que han sido descritos.

COLANGIOHEPATITIS SUPURATIVA Y “MIXTA”

El término colangiohepatitis supurativa se ha utilizado para describir casos con infiltración neutrofílica predominante centrada alrededor de las tríadas portales. Es característico hallar un infiltrado inflamatorio portal y periportal sustancial asociado con cierto grado de necrosis periportal, hiperplasia leve del conducto biliar e infiltración inflamatoria de los conductos biliares y del lumen de éstos. También puede haber fibrosis leve. En fecha reciente, el examen histológico de los tejidos ha permitido describir dos formas de colangiohepatitis -aguda y crónica. En la forma aguda, el infiltrado celular exhibe predominio de neutrófilos, pero también puede haber algunos linfocitos y células plasmáticas. La extensión del proceso inflamatorio al tejido hepático periportal es común y se asocia con necrosis hepatocelular. La forma crónica se caracteriza por un infiltrado inflamatorio más mixto con números casi similares de neutrófilos y linfocitos. Puede haber necrosis periportal y a menudo proliferación y fibrosis más prominentes del conducto biliar. Nuevamente, la infiltración inflamatoria dentro de la pared y el lumen del conducto biliar es una característica común y puede asociarse con degeneración del conducto biliar.

COLANGITIS “LINFOCÍTICA” NO SUPURATIVA

La colangitis o colangiohepatitis no supurativa se ha caracterizado por un infiltrado inflamatorio periportal compuesto por linfocitos y células plasmáticas, asociado con un grado variable de proliferación y fibrosis del conducto biliar. Lainfiltración con neutrófilos informada fue ausente o mínima. Los términos “colangitis linfocítica progresiva”, ”colangitis linfocítica crónica” y “hepatitis portal linfocítica” fueron utilizados por diferentes autores, pero parecen referirse a la misma enfermedad subyacente. Además de la diferencia en el tipo predominante de células inflamatorias, esta forma de enfermedad no presenta signos de exudación de células inflamatorias dentro del lumen del conducto biliar y en general, la inflamación parece tener diseminación mínima o ausente dentro del parénquima hepático que rodea a la tríada portal. La fibrosis en puente entre áreas portales (fibrosis monolobular), es una característica común y a menudo prominente. A diferencia de la colangiohepatitis supurativa, la respuesta inflamatoria de la colangitis linfocítica no compromete al árbol biliar extrahepático.

PATOGENIA

Por lo general se supone que los casos de colangiohepatitis aguda se originan en infecciones bacterianas ascendentes desde el duodeno. En algunos casos el cultivo de bilis o del tejido de una biopsia hepática ha conducido a la identificación del microorganismo responsable. Los microorganismos aislados comprenden E. coli, y especies de Clostridium, Bacteroides, Actinomyces y Streptococcus. Sin embargo, posiblemente debido a la utilización frecuente de antibióticos antes de iniciar una investigación extensa de los casos clínicos, el aislamiento de bacterias es relativamente infrecuente. Además, se ha sugerido que aunque una infección ascendente pueda ser la causa subyacente de numerosos casos de colangiohepatitis, la inflamación resultante podría permitir la generación de respuestas inmunomediadas que perpetúan la enfermedad aun después de haber eliminado la causa desencadenante original. La colangiohepatitis se ha descrito asociada con anomalías del conducto biliar/vesícula biliar, que podrían predisponer a la infección y también se han observado casos asociados con colelitiasis y formación de barro biliar, pero no se ha establecido si estas son causas o efectos de la colangiohepatitis.

La etiología de los casos de colangiohepatitis “mixta” es menos conocida, en estos Casos, podrían deberse a inflamación inmunomediada que persiste tras la eliminación de la colangiohepatitis supurativa o a muchas otras etiologías, que conducen a un infiltrado inflamatorio mixto no asociado con infección bacteriana primaria. El examen de biopsias hepáticas felinas en nuestra clínica, ha revelado que muchos casos no corresponden a esta categoría de inflamación y en ellos la etiología es desconocida. La pancreatitis intercurrente (subclínica) se asocia con frecuencia con colangiohepatitis y casi con certeza podría reflejar la relación anatómica entre el conducto biliar y el conducto pancreático mayor en esta especie. También se informaron casos de enfermedad intestinal inflamatoria asociada con colangiohepatitis. A diferencia de la colangiohepatitis, la colangitis linfocítica felina no se asocia con inflamación pancreática o intestinal y la naturaleza del infiltrado inflamatorio ha conducido a plantear que la enfermedad podría responder a una etiología inmunológica. Se han trazado paralelos con la cirrosis biliar primaria (CBP) en el hombre, en especial considerando las características histológicas de las lesiones.

Se considera que la CBP es una enfermedad autoinmunitaria, ya que se han detectadoanticuerpos antimitocondriales, en alrededor del 90% de los casos y anticuerpos antinucleares en el 50% de los casos. Aunque estos autoanticuerpos no son exclusivos de la CBP, la clonación de cDNA de proteínas mitocondriales ha identificado ciertos antígenos frente a los cuales se forman autoanticuerpos específicos virtualmente diagnósticos de CBP (por ej., la subunidad E2 del complejo oxoácido deshidrogenasa) y esto también se halló para algunos de los anticuerpos antinucleares (por ej., los dirigidos contra la gp210 de la membrana del poro nuclear). Hasta la fecha, las investigaciones acerca de la etiopatogenia de la colangitis linfocítica felina fueron limitadas, pero un estudio de pequeño tamaño no detectó anticuerpos antimitocondriales en ninguno de los cuatro gatos examinados. Sin embargo, en fecha reciente se identificaron anticuerpos antimembrana hepática en una elevada proporción de gatos con colangiohepatitis y colangitis linfocítica.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y TRATAMIENTO

La colangiohepatitis supurativa suele afectar a gatos de edad mediana a avanzada y se asocia con signos de ictericia, pérdida de peso, letargia, inapetencia, vómitos y pirexia. En algunos casos los signos son agudos y espectaculares, mientras que en otros son indefinidos y crónicos o intermitentes. La neutrofilia con desviación a la izquierda se observa en una proporción de casos y la hiperbilirrubinemia con elevaciones de las enzimas ALT y FA son anomalías bioquímicas frecuentes.

El tratamiento de la colangiohepatitis en general consiste en antibioticoterapia empírica (ampicilina, amoxicilina, cefalexina, enrofloxacina, metronidazol) o seleccionada de acuerdo con los resultados del cultivo y el antibiograma. El ácido ursodesoxicólico (UDCA) en dosis de 15 mg/kg/día también se emplea con frecuencia. El UDCA es un ácido biliar sintético, que es hidrofílico a diferencia de los ácidos biliares endógenos que son lipofílicos. Su utilización parece conferir numerosos beneficios; además de ser un colerético (estimulante del flujo biliar) altera el pool de ácidos biliares ya que remplaza a algunos de los ácidos biliares endógenos lipofílicos potencialmente tóxicos; también se ha informado que posee actividad inmunomoduladora. Estos beneficios fueron documentados en numerosos casos de hepatopatías inflamatorias en humanos –hasta ahora, no disponemos de evidencias de que el UDCA sea beneficioso para pacientes caninos y felinos, aunque el fármaco parece ser muy seguro en la práctica clínica y su utilización se ha difundido a partir de la experiencia en pacientes humanos.

Los antibióticos no cumplen ningún papel en el tratamiento de la colangiohepatitis crónica o “mixta”. En estos casos, la inflamación no se asocia con infección bacteriana y el tratamiento está destinado a reducir la respuesta inflamatoria y a prevenir el desarrollo de fibrosis. Los corticoides administrados en dosis antiinflamatorias (por ej., prednisolona 1-2 mg/kg/día 1 o 2 veces por día) se emplean con frecuencia y la dosis puede elevarse a niveles de inmunosupresión (por ej., prednisolona 2-4 mg/kg, 1 o 2 veces por día) si no se observa una buena respuesta al tratamiento. Nuevamente, el UDCA se indica debido a sus beneficios potenciales y la colchicina se puede agregar al régimen de tratamiento como agente antifibrótico (0,03 mg/kg/día). La administración de colchicinas es tema de controversia –no se realizaron estudios para documentar sus efectos antifibróticos en gatos pero en nuestra experiencia este fármaco parece ser bien tolerado y por lo tanto su utilización esjustificable. El pronóstico de estos casos es variable y algunos pueden exhibir resolución completa. Sin embargo, un informe reciente sugirió que alrededor del 50% de los casos sobrevive menos de 1 año.

El cuadro clínico de la colangitis linfocítica puede superponerse con el causado por colangiohepatitis, pero en muchos casos las diferencias son notorias. Los gatos afectados suelen hallarse activos y pueden exhibir un incremento notorio del apetito a pesar de la pérdida de peso. Los signos clínicos a menudo tienen inicio insidioso y se convierten en crónicos; la ictericia, la ascitis o ambas son características comunes. Las elevaciones en las enzimas hepáticas y la hiperglobulinemia son anomalías bioquímicas frecuentes en estos casos. El líquido ascítico a menudo tiene un contenido elevado de proteínas, a menos que el paciente haya desarrollado fibrosis/cirrosis grave y en este caso es más común hallar un trasudado modificado. El tratamiento de la colangitis linfocítica está destinado a suprimir el presunto daño inmunomediado y por ello los corticoides en dosis inmunosupresoras (comenzar con prednisolona, 4 mg/kg 2 veces por día) constituyen el enfoque tradicional. En la actualidad, los corticoides a menudo se combinan con colchicina y UCDA. Tal como ocurre con la colangiohepatitis, el pronóstico de la colangitis linfocítica es variable. Pocos gatos exhiben una respuesta espectacular al tratamiento, pero muchos requieren manejo continuo para controlar los signos clínicos y algunos no responden a este tratamiento. Estos casos a menudo presentan progresión a fibrosis y cirrosis que conducen a la muerte. Ante una baja respuesta a las dosis inmunosupresoras de prednisolona pueden utilizarse otros fármacos (por ej., dexametasona o betametasona) o agentes inmunosupresores adicionales (por ej., azatioprina, clorambucilo o ciclofosfamida), pero en nuestra experiencia, los pacientes que requieren la adición de estos fármacos tienen mal pronóstico.

Lipidosis hepática idiopática (LHI)

La LHI es una enfermedad crónica caracterizada por acumulación masiva y difusa de grasa en los hepatocitos, que causa colestasis, insuficiencia hepática grave y mortalidad elevada. En la lipidosis hepática verdadera, al menos el 50% de los hepatocitos están ocupados con lípidos a diferencia de otras causas de lipidosis hepática secundaria (por ej., emaciación, diabetes, toxicidad, etc.) en las cuales la infiltración grasa leve es un hallazgo inespecífico común. La LHI es más común en gatos obesos y suele estar precedida por un episodio estresante, un período de anorexia o ambos, aunque no todos los gatos presentan estos antecedentes típicos. No se halló predilección por una raza o sexo y la enfermedad puede afectar a gatos de todas las edades. A pesar de las extensas investigaciones realizadas, aún no se ha definido la causa de la alteración del metabolismo de las grasas en esta enfermedad.

La LHI puede asociarse con otras enfermedades primarias (que pueden, por ejemplo, ser responsables del período de anorexia) o puede presentarse como una enfermedad aislada. Los signos clínicos en los gatos afectados consisten en anorexia profunda, pérdida de peso progresiva, letargia, depresión, vómitos, ictericia, hepatomegaliavariable y en algunos casos signos neurológicos debido al desarrollo de encefalopatía hepática secundaria a insuficiencia hepática grave. El diagnóstico se fundamenta en los antecedentes típicos, los signos clínicos, el incremento difuso de la ecogenicidad hepática en la ultrasonografía y en la documentación histológica de acumulación grave de lípidos en los hepatocitos (preferiblemente mediante una biopsia en lugar de un aspirado con aguja fina, aunque la segunda técnica podría ser necesaria en pacientes con coagulopatía secundaria).

El tratamiento es de sostén y está destinado a reponer los requerimientos de líquido mediante fluidoterapia intravenosa (con suplementación de potasio según la necesidad) junto con apoyo nutricional intensivo (alimentación con sonda). La alimentación con sonda es más eficaz si se realiza mediante un tubo de gastrostomía, ya que puede ser necesaria durante 4-8 semanas o un período más prolongado.

Una dieta con contenido elevado de proteínas de alta calidad parece ser el componente más importante del tratamiento (por ej., Hill´s a/d o p/d). Si bien se ha recomendado suplementar la dieta con taurina, carnitina (100 mg/kg/día) y arginina (1000 mg/kg/día) no se realizó ningún estudio que documente sus beneficios. Puede ser necesario iniciar otro tratamiento dirigido a los problemas secundarios (por ej., vómitos o encefalopatía hepática; en el último caso, podría ser necesario reducir el contenido de proteínas de la dieta) o a otra enfermedad intercurrente. Las tasas de éxito actuales del tratamiento de la LHI se aproximan al 60-70%.

Hepatopatía tóxica

Debido a las características del metabolismo hepático felino, la exposición a una variedad de sustancias químicas y fármacos puede causar hepatotoxicidad. Las hepatotoxinas conocidas comprenden fármacos como cloranfenicol, griseofulvina, ketoconazol, carbimazol, aspirina, paracetamol y sustancias químicas ambientales como solventes orgánicos, insecticidas, metales pesados, fenoles y toxinas microbianas. Si los hábitos alimentarios felinos no fueran tan exigentes y discriminatorios, los casos de hepatopatía tóxica serían mucho más frecuentes. Los signos típicos de hepatopatía tóxica grave consisten en depresión profunda, anorexia, vómitos e ictericia de inicio agudo. El gato afectado puede hallarse en buen estado físico debido a la naturaleza aguda del problema. Estos pacientes pueden presentar dolor abdominal extremo, que puede ser difícil de localizar. Los valores químicos séricos revelan incrementos masivos de las enzimas hepáticas (en particular de la ALT), ácidos biliares e hiperbilirrubinemia (de origen mixto). Los casos muy graves pueden presentar hipoglucemia, bajos niveles séricos de urea, hiperamoniemia y coagulopatías. Sin embargo, la única anomalía presente en los casos más leves puede ser el incremento de las enzimas hepáticas. La hepatopatía tóxica puede ser difícil de documentar, en especial en casos de posible exposición ambiental. El examen histológico hepático puede ser de utilidad, pero rara vez contribuye al diagnóstico, aunque puede descartar otras hepatopatías primarias y es común hallar degeneración centrilobulillar del hepatocito porque estas células son las menos oxigenadas y, por lo tanto, las más susceptibles a sufrir lesión tóxica. El tratamiento consiste en medidas de sostén y el pronóstico depende de la gravedad del daño hepático.

Neoplasia hepática primaria

La neoplasia hepática, tanto primaria como metastásica, es rara en los gatos. El carcinoma biliar es el tumor primario más común, aunque en algunos casos se identifican carcinomas hepatocelulares y el examen de necropsia puede hallar adenomas biliares.

Peliosis y telangiectasias hepáticas

La peliosis hepática o telangiectasia se ha diagnosticado en una serie de 18 gatos en el servicio de anatomía patológica de Langford durante un período de 7 años. La telangiectasia es la dilatación de los sinusoides hepáticos y puede ser un problema aislado o asociarse con peliosis hepática. La peliosis hepática se caracteriza por múltiples espacios quísticos ocupados con sangre en el parénquima hepático. Esta enfermedad se ha descrito en otras especies (hombre, bovinos, ratas, perros) y se publicó otro informe en un gato. El signo inicial más común de estos gatos fue la muerte debido a hemorragia intraabdominal masiva, aunque algunos casos de telangectasia fueron diagnosticados como hallazgos fortuitos de necropsia. Conviene destacar que el microorganismo Bartonella hensellae causante de la enfermedad por arañazo de gato en el hombre, fue implicado como una causa de peliosis hepática, pero aun se ignora si también tiene un papel etiológico en los casos felinos.

Amiloidosis hepática

En fecha reciente, se describieron casos de amiloidosis hepática en gatos de raza Oriental pelicorto y Siamés de Australia y Europa. En estos casos parece haber una forma familiar de amiloidosis sistémica que en algunos individuos causa acumulación hepática masiva de amiloide. Tanto en estos casos como en los de peliosis hepática, el signo clínico inicial más común es la muerte súbita debido a hemorragia intraabdominal.

 

Material extraído de la XII Jornadas Veterinarias en pequeños animales, auspiciada por Editorial Intermedica.

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